2008年，希拉里开始首次竞选总统，与民主党政坛新秀非裔美国人奥巴马展开了激烈的竞争。当年6月3日，最后两场初选完成投票，奥巴马最终获得足够的票数赢得提名，但事实上希拉里在初选中总共获得了约1800万张选票，在普选票上超过奥巴马17万票，因民主党特殊的比例分配制度导致代表票落后。希拉里在当日对奥巴马表示祝贺，但直到7日才正式承认竞选失败。